北京時間2022年4月11日晚23時，我院鈕大文教授團(tuán)隊(duì)與加州大學(xué)洛杉磯分校Houk團(tuán)隊(duì)合作在Nature Chemistry上發(fā)表了一篇題為“Halogen-bond-assisted radical activation of glycosyl donors enables mild and stereoconvergent 1,2-cis-glycosylation”的研究工作[1]。我院制藥與生物工程系博士生左昊同學(xué)(beat365本碩博)為文章共同第一作者。
糖類在免疫、細(xì)菌和病毒感染、腫瘤發(fā)生及遷移等幾乎所有生理病理過程中都發(fā)揮著不可或缺的作用。人類重大疾病基本都與糖類化合物相關(guān)。對糖的研究是化學(xué)、生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)、材料科學(xué)等各領(lǐng)域的重要分支。深入研究糖類化合物也是理解生命過程以及開發(fā)新型藥物的重要平臺。因此，開發(fā)簡單、高效、高選擇性的糖苷鍵構(gòu)建方法具有重要價值。
糖類合成已有百年歷史并取得矚目進(jìn)展，然而關(guān)鍵的糖苷鍵構(gòu)建反應(yīng)仍存在諸多挑戰(zhàn)和困難。目前，大多數(shù)糖基化反應(yīng)是由雙電子轉(zhuǎn)移過程（離子型）啟動活化糖基供體獲得碳正離子中間體等價試劑。這一活化模式存在固有缺陷，即往往需要使用不穩(wěn)定、難以制備的糖基供體，或者使用強(qiáng)酸或強(qiáng)路易斯酸活化，限制了糖苷化反應(yīng)的底物適用性。此外，高立體選擇性構(gòu)建1,2-順式糖苷鍵的手段仍然缺乏。
圖1：鹵鍵/氫鍵協(xié)助的糖供體自由基活化策略實(shí)現(xiàn)1,2-順式糖基化反應(yīng)。
研究團(tuán)隊(duì)指出，糖基供體也可以通過連續(xù)兩個單電子轉(zhuǎn)移過程（自由基型）啟動活化。然而，實(shí)現(xiàn)這一設(shè)想的難點(diǎn)包括如何在溫和條件下將糖基供體轉(zhuǎn)化成糖自由基、并且進(jìn)一步將糖自由基單電子氧化成碳正離子。在前期研究工作中，鈕大文課題組設(shè)計(jì)了一類結(jié)構(gòu)簡單、穩(wěn)定、易制備的烯丙基砜糖基供體，并展示了此糖基供體可以在生理?xiàng)l件下被激發(fā)產(chǎn)生糖自由基，應(yīng)用于蛋白質(zhì)和多肽的S-糖基化反應(yīng)（JACS,2021,143, 11919）[2]。最近，鈕大文教授團(tuán)隊(duì)與Houk教授團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了將這種烯丙基砜糖基供體產(chǎn)生的糖自由基進(jìn)一步氧化成碳正離子，進(jìn)而被醇類捕獲，完成氧苷化反應(yīng)。不同于傳統(tǒng)的離子型糖苷化反應(yīng)，這一新反應(yīng)不使用金屬、強(qiáng)（路易斯）酸、復(fù)雜催化劑或不穩(wěn)定糖基供體。
從機(jī)理角度而言，這一新糖苷化反應(yīng)的兩個特征引起了該研究團(tuán)隊(duì)的興趣。1，此反應(yīng)需要在光照條件下進(jìn)行，但不需要使用額外的光敏劑。2，此反應(yīng)具有很好的1，2-順式選擇性。鈕大文課題組與Houk團(tuán)隊(duì)合作，通過實(shí)驗(yàn)以及DFT計(jì)算深入探究這兩個特征的本質(zhì)原因。結(jié)果表明：烯丙基砜糖基供體與全氟碘代烷形成的鹵鍵復(fù)合物可能直接吸收可見光，并引起C–I鍵均裂，從而產(chǎn)生關(guān)鍵的多氟碘代烷基自由基。該自由基進(jìn)一步與烯丙基砜糖基供體結(jié)合反應(yīng)，引起一系列后續(xù)鍵的重拍和斷裂步驟產(chǎn)生糖自由基。糖自由基再被氧化成碘代糖并被進(jìn)一步捕獲生成氧苷。
該反應(yīng)的高立體選擇性同樣意外。各種類型烯丙基砜糖基供體可以以立體匯聚方式構(gòu)建具有挑戰(zhàn)性的1,2-順式糖苷。通過DFT計(jì)算、動力學(xué)實(shí)驗(yàn)、控制實(shí)驗(yàn)，該團(tuán)隊(duì)提出此反應(yīng)的1，2-順式立體選擇性是通過糖環(huán)上C2－氧原子與親核試劑間形成氫鍵相互作用介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)。團(tuán)隊(duì)提出，簡單的C2-烷氧基即可以作為構(gòu)建1,2-順式-糖苷鍵的有效導(dǎo)向基團(tuán)。因此，該反應(yīng)同時利用了鹵鍵和氫鍵兩種非共價相互作用。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步展示了這一新糖苷化反應(yīng)的適用性。各種醇類、苯酚類、羧酸類和酰胺類親核試劑均可以使用此方法進(jìn)行糖基化反應(yīng)。十余種糖基供體也可以參與到此反應(yīng)中。團(tuán)隊(duì)展示了使用該方法合成復(fù)雜糖綴合物的潛力。該方法有很高的底物適用性，有望成為制備糖類化合物的有效工具。
該工作在國家自然基金委優(yōu)青項(xiàng)目和面上項(xiàng)目、四川大學(xué)華西醫(yī)院1?3?5計(jì)劃項(xiàng)目以及美國NSF項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持下完成。實(shí)驗(yàn)分析測試部分在四川大學(xué)分析測試中心幫助下完成。
全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41557-022-00918-z
1.Nature Chem.2022, AOP, doi: s41557-022-00918-z.
2.J. Am. Chem. Soc.2021,143,11919–11926.
文章來源：鈕大文教授課題組
審核：李德富
編輯：高敏
2022年4月13日
